Trường THPT Nguyễn Thị Minh Khai (quận 3) được thành lập năm 1913, là trường lâu đời thứ 2 ở Sài Gòn, chỉ sau THPT Lê Quý Đôn. Sau hai năm, trường xây dựng xong và có tên chính thức là Collège Des Jeunes Filles Indigènes (Trường của những thiếu nữ bản xứ).

Ban đầu, trường chỉ là một dãy nhà nằm trên một khu đất rộng, cổng mở ra phía đường Điện Biên Phủ. Năm 1918, trường xây thêm dãy nhà song song với khu nhà cũ với các phòng ốc đa chức năng nhằm phục vụ cho việc giảng dạy. Đến năm 1949, trường được mở rộng thêm quy mô lớn hơn.

Khóa học đầu tiên có 42 nữ sinh thuộc những gia đình sống ở Sài Gòn và các vùng phụ cận. Dần dần, nhiều học sinh từ các tỉnh lên học nên trường bắt đầu có nội trú. Đây là trường dành cho nữ sinh đầu tiên ở Sài Gòn. Bộ áo dài tím được sử dụng làm đồng phục chính khoá nên trường còn có tên là Trường Nữ sinh Áo Tím.

Một sự kiện đáng nhớ của trường, năm 1950 hiệu trưởng người Việt đầu tiên thay thế người Pháp. Chương trình tiếng Pháp cũng được thay thế bằng chương trình giáo dục tiếng Việt.

Năm 1953, trường đổi tên thành trường nữ trung học Gia Long. Áo dài tím được thay bằng áo dài trắng với phù hiệu là bông mai vàng. Dù vậy hình ảnh áo tím vẫn đi vào ký ức nhiều thế hệ học sinh. Ngày nay, nữ sinh trường vẫn giữ cái hồn qua bộ đồng phục với chiếc váy màu tím đặc trưng.

Đến năm 1964 trường bỏ hẳn nội trú. Những dãy lầu từng được dùng làm nơi cư ngụ cho các học sinh nội trú được sửa thành lớp học.

Sau 1975, trường đào tạo nữ sinh cấp hai, cấp ba dưới tên gọi trường Nữ sinh Nguyễn Thị Minh Khai. Đến năm 1978, trường giải thể cấp hai, thu nhận cả nam sinh lẫn nữ sinh và trở thành trường THPT Nguyễn Thị Minh Khai.

Ngôi trường 104 tuổi từng đi vào nhiều thơ văn gắn liền với lứa tuổi học trò. Tên trường Gia Long được nhạc sĩ Phạm Duy nhắc đến trong bài hát nổi tiếng Con đường tình ta đi: “Hỡi người tình Gia Long/ Hỡi người trong tuổi sống/ Con đường này xin dâng/ Cho người bình thường… ” rất phổ biến vào thập niên 70.

Ngày xưa, nữ sinh Gia Long thường lọt vào “mắt xanh” nhiều nam sinh trường Pétrus Ký (nay là Lê Hồng Phong). Nhưng khi ấy, trường Gia Long kín cổng cao tường nên cơ hội giao lưu có chăng là dịp cuối năm khi 2 trường tổ chức bán Báo xuân, văn nghệ. Nhiều mối tình trong sáng, lãng mạn giữa học sinh hai trường ra đời.

Kiến trúc trường đặc trưng cho lối Gothic phổ biến ở đầu thế kỷ 20. Bên cạnh đó, người Pháp dù xây dựng trường theo phong cách nghệ thuật phương Tây nhưng vẫn pha trộn nét văn hóa Á Đông.

Trải qua nhiều đợt tu sửa lớn nhỏ nhưng tất cả vẫn dựa trên cơ sở tôn trọng, không làm ảnh hưởng tới bất kỳ nét kiến trúc độc đáo nào của trường. Màu vàng đặc trưng, khung cửa bằng gỗ cao hay các hành lang những mái vòm cong độc đáo vẫn nguyên vẹn qua 100 năm.

Ngày nay, trường THPT Nguyễn Thị Minh Khai là tổng thể hoàn thiện, tọa lạc trên một khu đất rộng hơn 23.000 m2 ngay giữa trung tâm TP HCM. Trường có quy mô 48 phòng học với đầy đủ các phòng chức năng như: hồ bơi, phòng lab, các phòng thực hành hóa, lý, phòng thể thao đa năng… Năm 2012, trường được UBND xếp hạng di tích cấp thành phố.